詹姆士是生理學、心理學與哲學的跨領域原創思想家。他的《心理學原理》(1890) 整合了生理學、心理學、哲學與個人反思，帶給我們像是「思維流」與嬰兒對世界的印象「是一種綻放的、興奮的困惑」等觀念。這本書蘊藏著實用主義與現象學的種子，影響了好幾代歐洲與美國的思想家，包括胡塞爾、羅素、杜威與維根斯坦。他在哈佛大學的勞倫斯科學學院與醫學院教書，但他的作品一開始就是哲學與科學並重。《對史賓塞「心靈即符應」觀念的一些評論》(1878) 與《理性的感情》(1879, 1882) 兩本書預告了他之後的實用主義與多元論，並首次出現他視哲學理論反映著哲學家氣質的主張。

在早期的論文與《心理學原理》中暗藏著詹姆士對宗教的關懷，而這些想法要等到《相信的意願與其他大眾哲學的論文》(1902)、《人類不朽：對此原理的兩個假定反駁》(1898)、《宗教經驗之種種》(1902) 與《多元的宇宙》(1909) 才更明確的表達出來。他在兩種想法之間擺盪游移：一是認為「人性研究」——如多樣性——可以有助於某種「宗教的科學」，另一是相信宗教經驗包含了一種全然超自然領域、某程度上無法為科學所知但可為個別人類主體所知。

在生命中的最後十年，詹姆士做出了某些他最重要的哲學貢獻。在 1904–5 年間的爆發性寫作中，他發展出現在一般被稱為「中立一元論」的觀點，主張存在著一種既非物質也非心靈的基本「東西」。在《多元的宇宙》中，他辯護一種神秘的、反實用主義的觀點，認為概念是扭曲而非揭露實在，而在他影響深遠的《實用主義》(1907) 中，他系統性地呈現了有關真理、知識、實在、宗教與哲學的一套想法，這些想法在他 1870 年代後期的著作中即可見到。